新原料藥及新制劑穩(wěn)定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南為ICH Q1A修訂版，界定了向歐盟、日本、美國三大機(jī)構(gòu)提交新原料藥和新制劑注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，無意滿足向世界其他地區(qū)申報或出口藥物之需。
本指南致力于解釋新原料藥和新制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，鑒于所考察藥物的性質(zhì)和特定科研用途，針對各種不同實際情況本指南留有充足的可變通之處，只要有正當(dāng)?shù)目茖W(xué)依據(jù)就可以采用這些變通。 1.2 范圍
本指南介紹了用于新化合物及其相關(guān)制劑提交注冊申請的信息，目前版本不包括簡化或刪節(jié)申請、申請變更及臨床試驗申請等所需提交的信息。
已包裝制劑的取樣和檢測細(xì)節(jié)問題在本指南中沒有涉及到。
新劑型、生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品分別參見ICH Q1C和Q5C. 1.3 通則
穩(wěn)定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對原料藥和制劑質(zhì)量的影響隨時間的變化，建立原料藥復(fù)驗期和制劑有效期，以供儲存條件作參考。
本指南中樣品儲存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上建立的，世界各地的動態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到，全世界可以劃分為Ⅰ-Ⅳ四個氣候帶，本指南選擇氣候帶Ⅰ和Ⅱ。原則上，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與本指南一致，且標(biāo)記符合當(dāng)?shù)匾螅跉W盟、日本和美國任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個地區(qū)通用。 2. 指南
2.1 原料藥
2.1.1 概論
原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評價的一個組成部分。 2.1.2 影響因素試驗
原料藥影響因素試驗可以幫助確定可能降解產(chǎn)物，反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內(nèi)在穩(wěn)定性，驗證所用分析方法的穩(wěn)定性指示能力，影響因素試驗的種類取決于所用原料藥以及制劑類型。
影響因素試驗**以原料藥單批樣品進(jìn)行，應(yīng)該包括溫度（比加速試驗高10℃（如50℃，60℃等）），需要時再加上濕度（如75%RH或更高），氧氣和光照對原料藥的影響。對于溶液或混懸液，檢驗還應(yīng)包括在一個較寬pH范圍內(nèi)對原料藥水解可能性的評價。光學(xué)穩(wěn)定性試驗應(yīng)該是影響因素試驗的一個組成部分,光學(xué)穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件見ICH Q1B。
影響因素試驗中對樣品降解產(chǎn)物的研究有助于建立降解途徑，建立和驗證可行的分析方法。然而，如果確定影響因素試驗中的降解產(chǎn)物在加速試驗和長期實驗中不會產(chǎn)生，則不必特定研究這些。
以上研究結(jié)果作為一個整體需提交審批機(jī)關(guān)。 2.1.3. 批選擇
正式的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)應(yīng)由至少三批原料藥得出，這些批次應(yīng)達(dá)到中放最低量；所采用的合成路線應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制備工藝和操作流程模擬最終生產(chǎn)過程。用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥批次應(yīng)具有代表性，產(chǎn)品質(zhì)量可以代表最終產(chǎn)品。
其他有用數(shù)據(jù)也可以提供。 2.1.4. 容器系統(tǒng)
用于穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)包裝于與藥物儲存及運輸相同或相似包裝內(nèi)。 2.1.5. 規(guī)格
規(guī)格作為檢驗、分析方法參考、預(yù)期驗收標(biāo)準(zhǔn)的一系列要求，在ICH Q6A中有詳細(xì)描述，關(guān)于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的討論在Q3A中。
穩(wěn)定性研究應(yīng)該包括對有可能造成改變藥物包裝的因素，以及可能影響藥物質(zhì)量、安全性或藥效的因素的考察；檢驗內(nèi)容應(yīng)該涵蓋物理、化學(xué)、生物及微生物方面；所采用的分析方法應(yīng)該經(jīng)過穩(wěn)定性指示驗證的。試驗是否需要重復(fù)以及重復(fù)次數(shù)應(yīng)該取決于驗證性研究結(jié)果。 2.1.6. 檢驗頻率
長期穩(wěn)定性研究中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜，對于預(yù)設(shè)復(fù)驗期至少12個月的原料藥，長期穩(wěn)定性研究檢驗頻率為：第1年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次。
加速試驗，以6個月為例，應(yīng)該至少包括開始和結(jié)束時間在內(nèi)的三個時間點（如0，3，6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，對于加速試驗中可能會存在的特殊情況有要提出針對顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)，這是應(yīng)增加檢驗項目，如在開始時間點增加樣品數(shù)或在研究設(shè)計中增加第四個檢測時間點。
加速實驗條件下出現(xiàn)顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件下的檢驗，建議檢驗周期為12個月，取樣時間點包括起始和結(jié)束在內(nèi)的四個時間點（如1，6，9，12月）。 2.1.7 樣品儲存條件
通常，藥物需要在儲存條件下評價，測試其熱穩(wěn)定性，如需要，還應(yīng)做濕穩(wěn)定性。儲存條件及考察時間的選擇應(yīng)考慮到儲存、運輸及應(yīng)用。
長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)屆時提交至少包括三批最初樣品12個月的數(shù)據(jù)，試驗應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行以達(dá)到設(shè)定的復(fù)驗期，如果需要，申報期間的實驗數(shù)據(jù)也應(yīng)該提交審批機(jī)構(gòu)。如果可以，中間條件下的加速實驗數(shù)據(jù)可以用于評價儲存條件偏差對藥物的影響（如運輸過程中可能發(fā)生的情況）
長期、加速或中間儲存條件下藥物實驗安排具體如以下部分，如果下面?zhèn)€部分中沒有準(zhǔn)確包括適合該藥物的情況，可以采用通常條件。經(jīng)評價，試驗條件可更改。 2.1.7.1通常條件：
研究內(nèi)容
| 儲存條件 | 申報所需最短時間 | 長期實驗﹡ | 25℃±2℃/60%RH±5%RH或
30℃±2℃/65%RH±5%RH | 12月 | 中間條件﹡﹡ | 30℃±2℃/65%RH±5%RH | 6月 | 加速試驗 | 40℃±2℃/75%RH±5%RH | 6月 |
﹡取決于申報人所選擇的長期穩(wěn)定性試驗是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進(jìn)行的。
﹡﹡如果長期穩(wěn)定性試驗是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進(jìn)行的，則無需中間條件試驗。
如果長期穩(wěn)定性試驗是在25度，相對濕度65%下進(jìn)行，加速試驗6個月內(nèi)發(fā)生“顯著變化”，則中間條件實驗樣品需增加針對“顯著變化”的檢測項目。若無修正，中間條件實驗樣品的檢測應(yīng)包括所有項目，初步申報應(yīng)包括中間條件下實驗樣品12個月數(shù)據(jù)中的至少6個月數(shù)據(jù)。
針對原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。 2.1.7.2需冷藏儲存的藥物
研究內(nèi)容
| 儲存條件 | 申報所需最短時間 | 長期實驗 | 5℃±3℃ | 12個月 | 加速試驗 | 25℃±2℃/60%RH±5%RH | 6個月 |
若非下文明確指出，冷藏儲存樣品實驗數(shù)據(jù)應(yīng)照本指導(dǎo)原則評價部分進(jìn)行評估。
如果加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化，預(yù)設(shè)的再檢測應(yīng)基于長期實驗實際時間所得數(shù)據(jù)。
如果加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，應(yīng)討論短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響。如果條件允許，可以采用單批藥物進(jìn)行3個月之內(nèi)的試驗，試驗期間增加檢測頻率，以使佐證討論內(nèi)容。如果加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，則認(rèn)為不必繼續(xù)完成6個月的試驗。 2.1.7.3需冷凍保存的藥物
研究內(nèi)容
| 儲存條件 | 申報所需最短時間 | 長期實驗 | -20℃±5℃ | 12個月 |
需冷凍保存的藥物，再檢測周期應(yīng)基于長期儲存條件下具體時間數(shù)據(jù)，需冷凍儲存的藥物若無加速實驗數(shù)據(jù)，則應(yīng)取一批樣品在升高溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下適當(dāng)時間間隔內(nèi)進(jìn)行試驗，以測試短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響. 2.1.7.4需20℃以下儲存的藥物
需20℃以下儲存的藥物應(yīng)視情況而定。 2.1.8. 穩(wěn)定性承諾
如果最初批次長期穩(wěn)定性研究可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準(zhǔn)時預(yù)設(shè)的復(fù)驗期，為嚴(yán)格建立復(fù)驗期，應(yīng)在批準(zhǔn)后做出繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究的承諾。
提交的申請中長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)如果可以涵蓋預(yù)設(shè)的復(fù)驗期，則不必作批準(zhǔn)后承諾，否則應(yīng)該作出下列承諾之一：
1. 提交的申請中包括至少三批樣品進(jìn)行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)作出預(yù)設(shè)復(fù)驗期繼續(xù)進(jìn)行研究的承諾。
2. 如果提交的申請中穩(wěn)定性研究少于三批樣品，應(yīng)承諾預(yù)設(shè)復(fù)驗期繼續(xù)進(jìn)行研究，并在預(yù)設(shè)復(fù)驗期長期穩(wěn)定性研究中增加檢驗批次至至少三批。
3. 如果提交的申請中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾增加最初三個產(chǎn)品批用于預(yù)設(shè)復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。
若無其他科研性修正，用于穩(wěn)定性承諾的長期穩(wěn)定性研究計劃應(yīng)與最初幾批保持一致。 2.1.9. 樣品評價
穩(wěn)定性研究的目的在于，通過進(jìn)行至少3個批次的原料藥檢測，評估藥物穩(wěn)定性情況（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)方面），為所有將來采用相似環(huán)境生產(chǎn)的原料藥建立復(fù)驗期。各批產(chǎn)品的變化情況會影響產(chǎn)品在既定復(fù)驗期期間與規(guī)格的相符性。
藥物既定復(fù)驗期數(shù)據(jù)顯示很少量的降解和改變，在這種情況下，如果有充分的理由，則不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計學(xué)分析。
分析藥物含量隨時間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側(cè)置信區(qū)間與可接受標(biāo)準(zhǔn)交點的時間，如果分析顯示批次之間差異很小，可以合并數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合估算。通過對每一個批次的曲線斜率和截矩進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗判斷是否具有顯著性差異（如P＞0.25），如果不能合并批間數(shù)據(jù)，則總復(fù)驗期為可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的最短時間批數(shù)據(jù)。
降解產(chǎn)物的線性決定了其數(shù)據(jù)是否需要進(jìn)行線性回歸分析，通常其數(shù)學(xué)或?qū)?shù)線性關(guān)系可以表現(xiàn)為直線方程、二次方程或三次方程， 運用統(tǒng)計學(xué)方法檢驗所有批或合并批數(shù)據(jù)與預(yù)測直線或曲線型降解數(shù)據(jù)相符和的程度。
在降解機(jī)理已知、加速試驗結(jié)果、各數(shù)學(xué)模型及批大小相符性良好、存在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的基礎(chǔ)上，進(jìn)行測評。經(jīng)評測，可以對超出實際檢測范圍的長期儲存條件真實時間數(shù)據(jù)進(jìn)行一定程度的外推，以擴(kuò)展復(fù)驗期。
除了進(jìn)行分析，評價還應(yīng)該包括降解產(chǎn)物以及其他可能的水平。 2.1.10. 說明與標(biāo)簽
應(yīng)該針對相關(guān)國家或地區(qū)制定樣品儲存說明標(biāo)簽，說明要根據(jù)原料藥穩(wěn)定性評價制定。如果需要，應(yīng)該說明所需的特殊裝置，特別是不能耐冷凍的的藥物。應(yīng)避免出現(xiàn)“環(huán)境條件”或“室溫”等詞匯。
復(fù)驗期應(yīng)該是根據(jù)穩(wěn)定性信息得出的，復(fù)測數(shù)據(jù)應(yīng)該在容器標(biāo)簽上注明。 2.2. 制劑(略)
3. 術(shù)語表（略） | 
